【干貨分享】第七期:揭開新冠病毒D614G突變的神秘面紗
近日,世界衛(wèi)生組織在例行新聞發(fā)布會上公布,29%新冠病毒樣本出現(xiàn)D614G變異,可能加強(qiáng)其傳播性。不過世衛(wèi)組織也進(jìn)一步表示,目前沒有證據(jù)表明變異會導(dǎo)致更嚴(yán)重的病情?;谛鹿诓《镜腄614G突變,研究者針對新冠病毒該變異后的傳播性和感染力增強(qiáng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室論證與分析。
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近日,世界衛(wèi)生組織在例行新聞發(fā)布會上公布,29%新冠病毒樣本出現(xiàn)D614G變異,可能加強(qiáng)其傳播性。不過世衛(wèi)組織也進(jìn)一步表示,目前沒有證據(jù)表明變異會導(dǎo)致更嚴(yán)重的病情?;谛鹿诓《镜腄614G突變,研究者針對新冠病毒該變異后的傳播性和感染力增強(qiáng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室論證與分析。
新冠病毒(SARS-CoV-2)的刺突S蛋白(Spike蛋白)由S基因編碼,是介導(dǎo)其進(jìn)入宿主細(xì)胞的蛋白,或者說是新冠病毒用來進(jìn)攻人類宿主細(xì)胞的“攻城錘”。S蛋白組合為三聚體結(jié)構(gòu)分布在病毒表面。D614G突變是新冠病毒S基因的第614個密碼子發(fā)生非同義突變,GAT密碼子編碼的天冬氨酸(Asp, D)突變?yōu)镚GT密碼子編碼的甘氨酸(Gly, G)。D614G突變以及它在S蛋白的位置見下圖:
D614G新冠病毒的病毒株數(shù)
和變異頻率統(tǒng)計(jì)
*本部分?jǐn)?shù)據(jù)來源于來自國家生物信息中心-2019新冠病毒信息庫):
bigd.big.ac.cn
D614G突變的病毒株數(shù)和變異頻率隨時間增加:
全球主要地區(qū)的D614G突變病毒株數(shù)和變異頻率:
從統(tǒng)計(jì)圖中可以看出該變異病毒主要在歐洲(如英國、荷蘭、德國)及美洲地區(qū)傳播。
中國的D614G突變病毒株數(shù)的占比在逐漸增加:
對于D614G新冠病毒的
學(xué)術(shù)前沿觀點(diǎn)
1. 2020年7月3日,來自美國杜克人類疫苗研究所和外科系以及洛斯阿拉莫斯國家實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)在《Cell》上發(fā)表了關(guān)于SARS-CoV-2大流行中發(fā)生突變的最新研究成果。研究人員分析了謝菲爾德教學(xué)醫(yī)院的999名COVID-19患者的SARS-CoV-2序列,并將其與臨床數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)G614與COVID-19患者潛在的較高病毒載量相關(guān)。
2. 全國政協(xié)委員、重慶醫(yī)科大學(xué)校長黃愛龍的團(tuán)隊(duì)在醫(yī)學(xué)預(yù)印本平臺bioRxiv上發(fā)表了題為:The D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity and decreases neutralization sensitivity to individual convalescent sera 的研究論文。此前,黃愛龍團(tuán)隊(duì)于4月29日、6月5日和6月18日短時間內(nèi)在國際頂級期刊 《自然·醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)發(fā)表了三篇論文,針對新冠病毒患者的抗體反應(yīng)和無癥狀感染者的臨床和免疫學(xué)特征展開研究。
此次研究中,黃愛龍團(tuán)隊(duì)詳細(xì)闡述了新冠病毒S蛋白在614位置的顯性突變(D614G突變)。研究表明,新冠病毒所屬的RNA病毒突變率極高,這可能助長傳播和毒性。新冠病毒S蛋白中唯一的顯著變異就是非同義D614G突變(天冬氨酸D變?yōu)楦拾彼酖)。原始數(shù)據(jù)表明,S-G614是SARS-CoV-2的致病性更高的毒株,具有較高的傳播效率。研究者認(rèn)為這一突變可以增強(qiáng)蛋白酶對S蛋白的切割能力,從而促使病毒具有更強(qiáng)的感染能力。此外,D614G突變改變了S蛋白甚至是整個病毒的免疫原性,進(jìn)而降低了康復(fù)期血清對病毒的敏感性。
3. 科研人員發(fā)現(xiàn),D614G突變在所有分析的序列中占比高達(dá)64.6%,在全球范圍內(nèi)存在大量自然分布。因此,研究人員認(rèn)為,D614G突變在新冠病毒進(jìn)化過程中可能具有選擇優(yōu)勢。而此前的研究顯示,攜帶D614G突變的新冠病毒毒株已經(jīng)取代2019年的原始毒株成為了主流新冠病毒株。根據(jù)近日公布的數(shù)據(jù),導(dǎo)致6月北京新發(fā)地新冠疫情的病毒也均帶有D614G突變。
4. D614G突變?yōu)楹问剐鹿诓《靖懈腥玖?、更易進(jìn)入宿主?通常來講,冠狀病毒利用兩種不同的途徑侵入細(xì)胞:一種是蛋白酶介導(dǎo)的細(xì)胞表面途徑(protease-mediated cell-surface),另一種是胞內(nèi)體途徑(endosomal pathway)。冠狀病毒S蛋白會被宿主細(xì)胞的蛋白酶切割成S1亞基和S2亞基,其中,S1亞基負(fù)責(zé)受體識別和結(jié)合,S2亞基負(fù)責(zé)感染過程中入侵階段的膜融合。而通過蛋白酶切割實(shí)驗(yàn),研究人員發(fā)現(xiàn)D614G這種突變引入了另外一個彈性蛋白酶2切割位點(diǎn),進(jìn)而可以增強(qiáng)蛋白酶對S蛋白的切割能力,促進(jìn)了其裂解和病毒細(xì)胞的進(jìn)入。這預(yù)示著S-D614G突變體對宿主細(xì)胞,甚至是個體有更強(qiáng)的感染力。
所有的結(jié)論雖然證實(shí)該突變使得新冠病毒對人群更易感,但實(shí)驗(yàn)室中對研究僅僅圍繞S蛋白展開,其他蛋白或表位并未考慮在內(nèi)。
根據(jù)目前的信息,D614G變異對于新冠病毒感染人的能力和毒性均有一定增強(qiáng),但其程度需更多的臨床數(shù)據(jù)支撐,離不開持續(xù)的大量樣本檢測。對疫苗和檢測靶標(biāo)影響的評估,也需要保持對該變異的更多監(jiān)測。
參考文獻(xiàn)
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Cell. 2020 Jul 3; S0092-8674(20)30820-5. Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus.
BioRxiv. 2020 Apr 30. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2.
BioRxiv. 2020 Jun 12; 2020.06.12.148726. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity.
BioRxiv. 2020 Jun 15;2020.06.14.151357. The D614G mutation in SARS-CoV-2 Spike increases transduction of multiple human cell types.
Int J Clin Pract. 2020 May 6;e13525. SARS-CoV-2 viral spike G614 mutation exhibits higher case fatality rate.
Emerg Infect Dis. 2020 Jul;26(7):1470-1477. High Contagiousness and Rapid Spread of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2.
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